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'프랄런트', 미국·유럽서 심혈관 위험 감소 적응증 확대 청신호…한국은?

기사승인 2019.02.08  06:00:40

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- 사노피, ASCVD 환자 재발 방지 치료에 PCSK9 억제제 사용 확대 기대

사노피가 PCSK9 저해 기전 지질강하제 '프랄런트(성분명 알리로쿠맙)'의 적응증 확대를 위해 시동을 걸고 있다. ODYSSEY OUTCOMES 임상연구를 통해 입증된 심혈관 위험 감소 효과를 적응증에 추가하겠다는 복안이다.

유럽의약청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)도 최근 프랄런트의 허가사항 개선에 긍적적인 입장을 보이고 있어 적응증 확대에 청신호가 켜진 상황이다.

사노피는 지난 7일 "유럽 CHMP가 4일(현지시각) '프랄런트'의 심혈관 위험 감소 효능을 유럽 내 허가사항에 반영하는 것에 대해 긍정적인 의견을 표했다"고 전하며, "유럽집행위원회(European Commission)가 내달 최종 결론을 내릴 것으로 보인다"고 밝혔다.

사노피는 또 "미국 FDA(식품의약국)에도 해당 임상연구 결과가 제출된 상태"라면서 "오는 4월 28일 미국 내 반영하는 것 역시 결정될 것"이라고 덧붙였다.

사노피 측은 한국에서의 적응증 확대도 기대하고 있다.

따라서 사노피의 예상대로 연내 적응증 확대가 이뤄질 경우 경쟁 품목인 암젠 '레파타(성분명 에볼로쿠맙)'에 이어 프랄런트도 국내에서 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 성인 환자의 재발 방지를 위한 치료옵션으로 사용될 수 있을 전망이다.

이 경우 레파타가 ASCVD 성인 환자에서 다른 위험 인자들의 교정에 대한 보조요법으로 LDL-C 수준을 저하시킴으로써 심혈관 위험을 감소시키기 위해 ▲최대내약용량 스타틴과의 병용 또는 ▲스타틴 및 다른 지질 저하요법과의 병용요법으로 사용된다면, 프랄런트는 ▲최대내약용량 스타틴과의 병용 또는 ▲스타틴 불내성 환자에서 단독요법으로 사용된다.

한편, PCSK9 저해제는 강력한 LDL-C 강하 효과로 주목 받으며 개발 이후 빠르게 고콜레스테롤혈증 치료제로 자리잡았다.

지난 2017년 미국임상내분비학회(AACE)는 이상지질혈증 관리 가이드라인을 개정하며 새로운 치료옵셥으로 PCSK-9 억제제를 포함시켰다. 국내에서도 작년 8월 말 한국지질·동맥경화학회가 '이상지질혈증 치료지침서 2018'을 발표, 심혈관 위험도에 따른 치료목표치와 치료기준을 강화하고 약물치료에 'PCSK9 억제제'를 반영했다.

또한 레파타의 FOURIER 연구 결과에 이어 작년 3월 프랄런트의 ODYSSEY OUTCOMES 연구 결과가 미국순환기학회 학술대회에서 발표되며 PCSK9 억제제의 심혈관 위험 감소 효과가 확실해지자, 미국순환기학회(ACC)와 미국심장학회(AHA) 역시 그 해 11월 새롭게 개정한 '2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines'에 ASCVD 환자의 2차 예방 약물요법에 PCSK9 억제제를 반영했다.

ACC/AHA 가이드라인은 지질 저하 약물요법으로 스타틴 요법을 생활습관 교정에 더해 표준요법으로 권고하고 있지만, PCSK9 억제제를 스타틴과 병용할 경우 LDL-C를 43~64%까지 추가로 감소할 수 있다며 PCSK9 억제제의 강력한 지질 저하 효과를 설명했다.

이어 ASCVD 환자 즉, ▲급성관상동맥증후군 ▲심근경색 ▲안정 또는 불안정 협심증 ▲관상동맥 또는 여타 동맥 혈관재개통술 ▲뇌졸중 ▲일과성 허혈발작 ▲대동맥류를 포함한 말초동맥질환 등의 병력이 있는 환자에서는 ASCVD 위험을 줄이기 위해 고강도 혹은 최대용량 스타틴 요법을 통해 LDL-C 레벨을 50% 이상 감소시킬 것을 권고했다.

그 중 주요 ASCVD 병력이 여러 개이거나 하나의 주요 ASCVD 병력과 여러 개의 고위험인자를 가진 'Very High-Risk' 환자들은 LDL-C 70 mg/dl 이하를 목표로 하여 스타틴과 비스타틴 약물의 병용을 고려할 것을 권고했으며, ▲최대용량 스타틴 사용에도 LDL-C 레벨이 70 mg/dl 이상인 경우에는 '에제티미브' 추가 ▲최대용량 스타틴과 에제티미브의 병용에도 70 mg/dl 이상인 경우에는 'PCSK9 억제제'의 추가 투여가 적절하다고 돼 있다.

PCSK9 억제제가 빠르게 고콜레스테롤혈증 치료제로 자리잡고 있는 것은 맞지만 여전히 2차 치료제로서 넘어야 할 산도 많다.

PCSK9 억제제가 강력한 LDL-C 강하 효과와 그에 따른 심혈관 혜택을 입증하며 내분비계뿐 아니라 순환기계에서도 그 쓰임새가 확장되고 있지만, 장기 사용에 대한 효능 및 안전성 프로파일 부재와 비용효과의 불확실성이 실제 진료 환경에서 PCSK9 억제제를 사용하는데 가장 큰 장애 요인으로 꼽히고 있다.

PCSK9 억제제의 비용효과를 입증하는데 있어 쟁점은 '과연 PCSK9 억제제가 환자의 심혈관사건을 확실히 감소시키고 결과적으로 사망을 감소시키는가'다. 앞서 발표된 레파타의 FOURIER 연구에서는 사망 감소 효과에 대한 유의미한 해답을 얻어내지 못했으며, 이는 작년에 발표된 프랄런트의 ODYSSEY OUTCOMES 연구 결과도 마찬가지였다.

프랄런트는 ODYSSEY OUTCOMES 연구 결과 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 위험을 위약 대비 15% 낮추었고, 특히 LDL-C 기저치가 100 mg/dL 이상인 고위험군 환자에서 위약 대비 MACE는 24% 감소, 모든 원인에 의한 사망률은 29% 감소시키는 등 임상적 이득이 더 커지는 경향을 나타냈지만, 직접적인 사망 감소 효과를 입증하지는 못했다.

그러나 사노피 측은 해당 연구의 추적관찰 기간 중앙값이 2.8년으로 사망 감소 효과를 입증하기엔 짧은 기간이며, 그런 점을 감안하더라도 ODYSSEY OUTCOMES 연구는 비스타틴계 지질저하제 중에서는 최초로 사망 감소와의 '상관성'을 입증한 연구임을 강조했다.

프랄런트는 ODYSSEY OUTCOMES 연구 결과, hierarchical testing를 통한 2차 평가 변수에서 심혈관계 및 비심혈관계 모든 원인에 의한 전체 사망률 감소와의 상관성을 보였다. 프랄런트 군에서 총 334명(3.5%), 위약군에서는 395명(4.1%)이 사망하며, 프랄런트 군에서 위약군 대비 모든 원인으로부터의 사망이 15% 낮게 나타난 것이다.

국내에서도 PCSK9 억제제는 극히 드문 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)을 제외하곤 급여가 적용되지 않아 실제 치료 환경에서 제한이 있다. 현재 이 적응증에서 급여가 되는 제품은 레파타가 유일하다.

그럼에도 불구하고 연내 프랄런트의 심혈관 위험 감소 효능이 국내 허가사항에도 반영된다면, 비교적 치료가 시급한 고위험 ASCVD 환자에서 레파타와의 경쟁도 가능할 것으로 보인다.

김윤미 기자 kym@docdocdoc.co.kr

<저작권자 © 청년의사 무단전재 및 재배포금지>
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