부작용이 적으면서도 다양한 효과를 기대할 수 있는 지질강하제인 스타틴은 그동안 심혈관질환의 치료와 예방에 핵심 약물로 자리매김 해 왔다. 그러나 스타틴 치료에 부작용이 발생하거나 고강도 요법에도 불구하고 LDL-C를 낮추기 어려운 환자들이 있다. 이러한 사각지대 환자 치료의 대안으로 등장한 약제가 PCSK9(Proprotein Convertase Subilisin/Kexin type9) 억제제다.

이 약제는 LDL 수용체의 분해에 중요한 역할을 하는 PCSK9 단백질의 활성을 저해해 LDL 수용체의 재사용 비율을 높이고, 이를 통해 혈중 LDL-C 수치를 감소시키는 생물학적제제다. 주사제라는 점과 고가 등으로 현재는 스타틴의 빈틈을 메우는 약으로 사용되고 있지만, 스타틴을 위협할 정도의 LDL-C 강하 효과와 안전성 연구결과가 속속 발표되면서 최근 주목을 받고 있다.

이에 심장 분야 전문가들인 전남대병원 순환기내과 정명호 교수, 경희대병원 심장내과 김원 교수, 창원경상대병원 순환기내과 정영훈 교수, 계명대 동산병원 심장내과 남창욱 교수의 견해를 들었다.(대담은 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 사태 이전에 진행됐다)

Q. PCSK9 억제제는 현재까지 LDL-C를 가장 강력하게 낮추는 약물이다. 역으로 LDL-C를 낮춤에 따른 우려는 없나.

남창욱 교수: PCSK9 억제제에 대한 한국인 대상 연구로 ODYSSEY-KT가 있다. 이 연구에서 '알리로쿠맙'은 환자들의 베이스라인 LDL-C 수치에 상관없이 LDL-C를 60% 이상 감소시켰다. 이러한 지질강하 효과는 서양인과 비슷한 것으로, 24주 추적관찰 기간 동안 LDL-C가 25mg/dL 이하로 극단적으로 낮아진 환자도 30% 이상되었다. 대상자 수가 작았기 때문일 수도 있지만 연구기간 동안 낮은 LDL-C로 인한 문제는 특별히 감지되지 않았다. 해외의 대규모 연구에서도 상당수가 LDL-C 30mg/dL 미만을 유지했음에도 불구하고 특별한 안전성 문제는 없었다. 과거 SPARCL 연구에서는 스타틴에 의해 LDL-C가 너무 많이 감소되면 문제가 될 수 있다는 우려가 제기된 적이 있지만, 오히려 PCSK9억제제의 여러 임상연구를 통해 이러한 우려가 어느 정도 해소된 것으로 보인다.

정영훈 교수: 임상시험 데이터상으로는 문제가 없다고 해도 생리학적 관점에서 LDL-C의 극단적인 감소는 문제의 소지가 있다. PCSK9억제제에 관한 대표적인 연구로 FOURIER 연구와 ODYSSEY 연구가 있는데, 두 연구의 컨셉은 좀 다르다. ODYSSEY 연구의 경우 LDL-C 강하 목표 수치를 정해놓고 '알리로쿠맙'을 적정했지만, FOURIER 연구는 그렇지 않았다. 혜택에 대한 결과도 두 연구가 서로 다르다. ODYSSEY 연구의 하위분석 결과 '알리로쿠맙'으로 LDL-C를 낮출 경우 LDL-C 레벨이 30~31 mg/dL까지는 혜택이 있는 것으로 나타났지만, 이 이하로 내려가면 그렇지 않았다. 초기 LDL-C 레벨별 혜택에 대해서도 기저치가 100mg/dL 이상인 환자에서의 혜택이 70~100mg/dL인 환자에서보다 크게 나타났다. 하지만 FOURIER 연구에서는 초기 레벨과 관계없이 '에볼로쿠맙'으로 LDL-C를 낮추는 데 대한 혜택이 동일한 것으로 나타났다. 일반적인 메타 분석 결과를 보면 LDL-C 감소폭이 클수록 사망률과 같은 임상적 혜택도 그에 비례해 증가하기 마련인데 이러한 관계가 나타나지 않은 것이다. 데이터 상으로는 문제가 없는 것으로 확인되지만 개인적으로 너무 극단적으로 낮추는데 대해서는 의문이며, 25~50mg/dL 정도가 적절하지 않나 생각한다. 또 환자가 지질강하제 외에 여러 가지 약을 복용하고 있으며, 특히 항혈소판제 또는 항응고제도 복용하고 있다는 점을 고려할 경우 생리학적으로 극단인 상황에 대해서는 우려를 제기할 수 밖에 없다.

김원 교수: 갓 태어난 아기의 LDL-C 레벨은 20~30mg/dL 수준이고, 현존하는 수렵생활인이 30~40mg/dL 수준이기 때문에 인간에게 꼭 필요한 LDL-C 수치는 30mg/dL 내외라고 주장하는 의견도 있다.

남창욱 교수: LDL-C <30mg/dL 도달을 목표로 치료하는 게 아니어서 연구 결과는 약물 치료 과정에서 예상치 못하게 LDL-C가 크게 감소하는 환자가 나타날 수 있으나, 아직까지 그로 인한 문제를 보이지 않았다는 점을 주목할 필요가 있다. 이러한 데이터는 약물 사용에 대한 제약이나 부담을 덜어주기 때문이다. 하지만 대상자 수가 작거나 임상 추적기간이 짧아 아직 위험이 포착되지 않은 것이라면, 계속해서 임상 경험을 쌓아가면서 안전성 데이터를 수집할 필요가 있다.

정명호 교수: KAMIR(Korea Acute Myocardial Infarction Registry) 데이터에서도 알 수 있듯이 LDL-C <70mg/dL 도달을 목표로 한 치료보다는 기저 수치 대비 50% 이상 감소를 목표로 한 치료 결과가 훨씬 더 우수했다. 생리학적으로 극단적인 수치보다는 기저 수치를 고려해 지질강하제를 선택해야 한다.

정영훈 교수: PCSK9억제제에 의한 지질강하 효과가 너무 극단적으로 나타날 경우, 약제 사용 후 충분한 효과를 확인하기까지 2~3주가 필요하다는 단점도 있다.

김원 교수: ACC/AHA는 절대적인 목표 수치를 없애는 방향으로 가이드라인을 변경했지만, 2018년가이드라인에서는 초고위험군의 경우 LDL-C <70mg/dL 도달을 목표로 해야 한다고 제시했다. 고강도 스타틴 요법에도 LDL-C <70mg/dL에 도달하지 못하는 환자가 많기 때문이다. 유럽 가이드라인도 과거에는 기저 수치 대비 50% 이상 감소 ‘혹은’ LDL-C <70 mg/dL 도달이었으나, 2019년에는 기저 수치 대비 50% 이상 감소 ‘그리고’ LDL-C <55 mg/dL 도달로 기준이 더욱 엄격해졌다. 이는 기저 수치 대비 LDL-C 감소로 인한 임상적 유익성과 함께 LDL-C 수치 자체의 위험성도 고려한 것으로 보인다. 스타틴 단독으로는 기저 수치 대비 최대 48%까지만 감소시킬 수 있어 충분한 지질강하를 기대하기 어렵다. 때문에 복합제의 중요성이 대두된 것이다.

남창욱 교수: 우리 병원 지역 내 약 900명 정도의 환자 데이터를 분석한 바에 따르면, 초고위험군 환자에서는 스타틴 치료 개시 8주 후 목표 도달률은 40% 정도였고, 스타틴 증량과 에제티미브 병용 시 추가로 40% 정도가 목표에 도달하지만 나머지 20% 정도는 여전히 목표에 도달하지 못한 것으로 나타났다.

정영훈 교수: 그에 더해 유럽 기준에 맞춰 LDL-C <55mg/dL 도달을 치료 목표로 할 경우, 환자의 30~40% 정도만 목표에 도달할 수밖에 없다. 현실에 비해 이상이 너무 높다.

정명호 교수: 맞다. KAMIR 데이터에서 LDL-C <70 mg/dL 도달을 목표로 했을 때 1년 후 목표 도달률이 45%였다. 따라서 LDL-C <55 mg/dL 도달로 기준을 더 엄격하게 적용한다면 목표 도달률은 더 낮아질 것이다.

Q. 한국인에서의 PCSK9억제제의 LDL-C 감소 등의 효과가 좀 더 궁금하다. 인종 간 차이는 없나.

정영훈 교수: 몇 가지 국내 데이터가 있다. KAMIR 데이터는 사용 스타틴 강도에 따라 환자 예후에 별다른 차이를 확인하지 못했지만, 세브란스병원과 삼성병원 데이터에서는 중간강도 스타틴 요법보다 고강도 스타틴 요법에서 환자 예후가 더 양호했다. 하지만 동양인 대상으로 LDL-C <70mg/dL 도달 또는 LDL-C <55mg/dL 도달 시 임상적 유익성을 보여주는 데이터는 아직 없다. 특히 LDL-C 수치에 따른 심혈관 사고 발생 위험도가 서양인에 비해 동양인이 낮기 때문에 상대적으로 치료에 따른 효과가 낮은 것으로 보일 수 있다.

정명호 교수: KAMIR 데이터도 현재 3년 추적관찰 데이터가 나왔는데, 큰 차이가 없으며, 후속 연구가 계획되고 있다. 대신 LDL-C와 함께 CRP도 감소한 환자에서 임상 예후가 더 우수했다.

김원 교수: 개인적으로는 동양인이어서 약효가 약하게 나타난다고 생각하기보다는 동양인에서 사건 발생 수가 적어 효과가 적어 보이는 착시효과가 있다고 생각한다.

남창욱 교수: 맞다. 그런 문제로 인해 연구 규모를 대규모로 하거나 보다 장기간 추적관찰 해야 결국 서양인에서와 대등한 결과를 얻을 수 있다. 중등도 관상동맥질환을 가진 환자들에게 고용량 아토르바스타틴 요법을 1년간 실시하고 IVUS, FFR, iMR, CFR 변화를 비교하는 연구를 진행하고 있는데, LDL-C가 기저 대비 50% 이상 감소했거나 LDL-C <70mg/dL에 도달한 환자는 모든 지표가 개선된 결과를 보였지만 1년까지 심혈관 사건의 개선은 보이지 않았다. 생리학적으로는 LDL-C 감소에 따른 개선이 확인되지만, 심혈관 사건 발생의 차이를 보려면 보다 장기간 추적관찰하거나 보다 대규모 환자를 대상으로 조사해야 하기 때문에 증명하기 어렵다.

정명호 교수: 아직까지 우리나라에서는 고위험군 환자에서 지질 수치 수집이 아직 충분하지 않다. KAMIR 데이터에서 3년 추적관찰 기간 동안 임상 평가지표는 거의 대부분에서 수집됐지만, 임상검사실 데이터는 절반 정도에서만 확보됐다. 임상검사실 데이터를 포함해 환자 추적관찰을 철저히한다면 분명 임상적 결과에서도 차이를 입증할 수 있을 것이다.

Q. PCSK9억제제, 어떤 환자에게 우선적으로 사용해야 하나.

남창욱 교수: 업데이트된 ESC 가이드라인에선 고위험군에서 충분한 스타틴 치료에도 목표치에 도달하지 못한 경우를 선별해 사용할 것을 권하고 있으며, 미국 역시 심혈관 사건 발생에 보다 취약한 환자에게 PCSK9억제제 사용을 권고하고 있다. 아직 일괄적으로 스텐트 시술 후 LDL-C 목표 수치에 도달하지 못한 모든 환자에게 PCSK9억제제 사용을 권하기는 어려운 실정이다.

정영훈 교수: PCSK9억제제 사용을 두고 일각에서는 전혀 필요 없다는 의견과 반드시 사용해야 한다는 극과 극의 주장이 서로 상충하고 있기도 하다.

김원 교수: 개인적으로 FOURIER와 ODYSSEY 연구 결과는 초고위험군 환자들은 LDL-C <70mg/dL 유지를 목표로 관리해야 한다는 생각을 하게 된 계기가 됐다. 때문에 자연스럽게 스타틴 단독에서 스타틴과 에제티미브 병용 위주로 처방하게 됐다. 예전에는 환자가 LDL-C 75~80mg/dL 수준에 도달하면 약물요법을 강화하기보다는 생활습관 개선을 병행하면서 지질조절을 했었다. 지금은 LDL-C <55 mg/dL까지도 괜찮다고 생각하지만 국내 여건상 이 도달 목표를 바로 도입하기는 아직 어려운 점이 많기 때문에, 우선은 확실하게 LDL-C <70mg/dL 유지를 목표로 치료를 하고 있다.

정명호 교수: 우리가 보는 환자들은 대부분 중재술을 받는 환자이기 때문에 LDL-C <70mg/dL 넘어 앞으로는 LDL-C <55mg/dL 도달을 목표로 치료하게 될 가능성이 높다.

김원 교수: 개인적으로 재발 환자, 다혈관질환이 있는 환자, ASCVD가 있는 당뇨병 환자는 LDL-C <55 mg/dL 도달을 목표로 치료해야 한다고 생각한다. 이러한 환자들이 바로 PCSK9억제제 치료에 따른 임상적 이득을 기대할 수 있는 환자군이기도 하다.

Q. PCSK9억제제 사용 적기는 언제인가

정명호 교수: PCSK9억제제 치료를 시작하는 타이밍이 중요하다. 중재술 1개월 또는 2개월 후 LDL-C 목표 수치를 어떤 수준으로 설정하는지, 다른 분들의 생각이 궁금하다.

남창욱 교수: PCSK9 억제제의 경우 LDL-C 저하 효과는 우수하지만 CRP 감소나 염증 억제 효과는 없다. 중재술 직후에는 LDL-C 저하도 중요하지만 스타틴의 추가적인 효과를 고려해 고강도 스타틴 요법을 처방하고, 이후 충분한 조절이 되지 않았을 경우 ASCVD 진행을 억제하기 위해 PCSK9억제제를 통한 보다 강력한 LDL-C 강하요법을 실시하는 것이 바람직하다고 생각한다. 스타틴에 의한 LDL-C 감소 효과는 대개 치료 개시 후 8주 ± 4주 정도에 평가할 수 있으며, 이때 목표 수치에 도달하지 못했다면 PCSK9억제제 사용을 고려한다. 대개 8주 정도에서의 반응을 토대로, 스타틴 최대 용량 또는 에제티미브 병용 등 경구제로 최대한 도달할 수 있는 LDL-C 수준을 확인할 수 있다.

김원 교수: 마찬가지다. 특히 사건 발생 직후에는 염증 반응이 중요하다고 생각하기 때문에 우선은 LDL-C 수치에 상관없이 무조건 고용량 스타틴 요법을 처방하고, 1주 후 추적관찰하고 그로부터 1개월 후 지질 프로파일을 측정한다. 이때 LDL-C 목표에 도달하지 못한 환자는 에제티미브 복합제를 처방한다. 하지만 ACS의 경우 처음부터 복합제로 치료하는 경우도 많다.

남창욱 교수: 초반에 강력히 LDL-C를 잡지 못하면 결국 질환 자체의 조절에 실패하기 때문에 나중에 약을 감량하더라도 초반에 LDL-C를 최대한 감소시키는 전략으로 치료하는 분들이 있다.

정명호 교수: 고용량 스타틴 사용 시 부작용을 우려하지 않을 수 없다. 근육통을 비롯해 새로운 당뇨병 유발 위험에 대한 우려도 있기 때문이다.

정영훈 교수: PCSK9억제제 연구 결과가 임상에서도 그대로 적용된다면 오히려 초반부터 적극적으로 사용하는 게 맞지 않을까 생각한다. 가이드라인과 같이 반드시 LDL-C <55mg/dL에 도달해야 한다고 한다면 아예 처음부터 PCSK9억제제를 사용하는 것이 어떨까 싶다. 관동맥중재술 후 발생하는 사건의 1/3~1/2 정도가 1개월 이내 발생하는 것이기 때문에 이 기간 동안의 관리가 특히 중요하다. PCSK9억제제의 가격이 많이 저렴해진다고 가정하면 초반에 사용하는 게 맞지 않을까 싶다.

김원 교수: 일부 동의한다. ACS 환자에서 그럴 만한 가치는 충분히 있다고 생각한다. 하지만 안전형 협심증 환자에서까지 그럴 필요는 있을까 의문이다. 구분해서 봐야 한다고 생각한다.

정명호 교수: 특히 당뇨병 환자는 고위험군이 아니라 중간 위험군이어도 PCSK9억제제를 사용해 지질관리를 할 필요가 있다는 것을 입증하기 위해 현재 본원에서 임상연구를 진행하고 있다. 앞으로는 관동맥중재술을 받지 않은 CAD나 PAD 환자로까지 적응증이 확대될 것이다. 현재 초고위험군에 한해 사용되고 있지만 점점 적응증이 확대될 것이고, PCSK9억제제이자 siRNA (small-interfering RNA) 계열 약물인 '인클리시란'과 같이 연 2회로 주사 횟수도 획기적으로 줄어든 약물이 출시되면 더 큰 진전이 있을 것이다. PCSK9억제제가 획기적인 치료제임에는 틀림이 없다. ODYSSEY 연구에서도 주사부위반응을 제외하고 부작용이 거의 없어 안전하며, 펜 형식의 주사제로 주사에 대한 거부감도 덜하다. 일부 환자 중에서는 비싼 약가에도 불구하고 먼저 치료를 원하는 환자도 있다.

정영훈 교수: 그동안 치료 대안이 없어 병이 계속해서 진행되었던 환자들에게 희소식이다. 비록 비싼 치료비가 장애물이긴 하지만, 치료를 받고 상태가 크게 호전된 환자들도 많다.

<2편에서 계속>